岛津检测提供综合的基因毒性杂质应对解决方案

三个交易日，市值蒸发了50多亿！股价累计下跌20%！

召回损失、存货减值损失、补偿损失等累计计提损失约4.14亿元！

2018年7月，某知名药企公告称其缬沙坦原料药未知杂质中检出一种杂质N-亚硝基二甲胺（NDMA）。受NDMA的连累，该药企当头遭到了巨大的经济损失。

一年多过去了，NDMA又把魔抓相继伸向了雷尼替丁、二甲双胍类药物。面对NDMA的来势汹汹，全球药品安全质量危机瞬间引爆，药企们更是如临大敌。

这在风口浪尖行的NDMA究竟是什么？

N-亚硝基二甲胺（NDMA），又称二甲基亚硝胺，是一种有毒物品，具有强肝脏毒性。较小剂量的长期暴露也可能增加肝癌风险。NDMA属于药物中基因毒性杂质（Genotoxic Impurities，GTIs，也称遗传毒性杂质）中的N-亚硝胺类物质。基因毒性杂质是指直接或间接损伤细胞DNA，产生致突变和致癌的物质，它的特点是在很低的浓度时即可导致基因突变并可能促使肿瘤发生。

基因毒性杂质究竟从何而来？

新药合成、原料纯化、储存运输（与包装物接触）等环节。

刻不容缓！基因毒性杂质的管控与分析

基因毒性杂质对用药的安全性产生巨大的威胁，近年来国内外各法规机构对药物基因毒性杂质的限制要求越来越严格，企业必须从各个环节做好基因毒性杂质的研究与控制，确保药品安全、有效、质量可控，才能避免更多未知的风险，减少不必要的损失。

岛津解决方案

岛津公司长期以来密切关注国内外医药行业相关标准法规，我们在色谱、质谱、光谱技术上都有对基因毒性杂质检测的丰富经验和应用案例，并根据对基因毒性杂质分析的思考与实践，为企业提供全面、有效的整体解决方案。

岛津公司开发了多种基因毒性杂质检测方法，并整理出了《药品中基因毒性杂质检测整体解决方案》，汇编了药品中磺酸酯类、亚硝胺类、溶剂残留类、其它类如高沸点杂质等基因毒性杂质检测的应用报告，检测方法涵盖GC、GCMS、LCMSMS等。

同时，岛津下属公司岛津检测在基因毒性杂质委托检测分析服务上，行动快速，为药企及时提供各种应对的有效解决方案。如此前雷尼替丁事件曝光后，及时采取“岛津雷尼替丁中NDMA的定量分析方案 ——三重四极杆质谱法和高分辨质谱法”，助力药企高效应对；最近，二甲双胍陷入被调查门，岛津检测又迅速协助相关药企对二甲双胍产品进行排查。

二甲双胍中NDMA的检测

针对二甲双胍中NDMA的检测，依据中国食品药品检定研究院二甲双胍中NDMA推荐检测方法的要求，开发了高效液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS），气相色谱-三重四极杆质谱法（GC-MS/MS）的分析方案，同时亦开发了单四极杆气质联用法（GC-MS）的高性价比选择方案。

I法：高效液相色谱-三重四极杆质谱联用法

1 ng/mL NDMA标准溶液进行灵敏度测试，其结果如下：

配制1-100 ng/mL浓度范围内系列标准溶液，直接进样测定。用外标法绘制标准曲线，线性相关系数>0.999，准确度为96.9%-101.2%之间，线性良好。2 ng/mL重复性测试结果显示，保留时间和峰面积的相对标准偏差分别为0.14%和5.63%。二甲双胍原料药加标回收率测试，2ng、5ng、10ng, 加标回收率分别为107.6%、100.1%、103.3%。

根据上述方法对某片剂进行测试，结果显示片剂中检出NDMA，含量为1.50 ng/mL(28.9 ng/g)，样品加标回收率测定结果为92%。

II法：气相色谱-三重四极杆质谱联用法

使用GCMS-TQ8050 NX以MRM模式监测NDMA的特征离子对，灵敏度结果显示，0.25 ng/mL标准溶液S/N>11

浓度0.5、1、5 ng/mL标准溶液，分别重复测试6次，结果显示峰面积的相对标准偏差分别为4.03%、3.30%、2.76%

采用上述方法对某二甲双胍成品药进行检测，该样品中检出NDMA 13.6 ng/g，对阳性样品进行加标回收测试，加标20 ng/g，平均回收率为85.0%

III法：单四极杆气质联用法

使用单四极杆气质GCMS-QP2020 NX分析中，以SIM模式监测特征离子，以NDMA-d6为内标，采用内标法定量。灵敏度结果显示，1.0 ng/mL标准溶液S/N为16.2。2 ng/mL标准溶液重复分析6次，目标物与内标峰面积比值的标准偏差为3.99%。NDMA在1~100 ng/mL范围内线性关系良好，相关系数>0.999

取二甲双胍样品进行检测，NDMA测定结果为68.0 ng/g。对此样品进行48 ng/g的加标回收率测试，平行三次加标，平均回收率为93.7%。

雷尼替丁中NDMA的检测

岛津针对性地开发了三重四极杆液质联用仪（LCMS-8050）的分析方案，同时开发了高分辨质谱仪Q-TOF（LCMS-9030）的分析方法以供选择。

I法：三重四极杆液质联用法

使用LCMS-8050以MRM模式监测NDMA的特征离子对，灵敏度结果显示，1 ng/mL 标准溶液S/N>13。

浓度2 ng/mL标准样品，重复测试6次，结果显示保留时间和峰面积的相对偏差为0.09%和4.98%。

采用外标法绘制标准曲线，在1-200 ng/mL浓度范围内线性相关系数>0.999，各标准点准确度在94.9%-102.8%之间。

根据上述测试方法对某雷尼替丁原料药进行检测，同时对阳性检出样品做加标回收率测试。结果显示：样品中检出NDMA为7.59 ng/mL(0.25 ppm)，平均加标回收率为101%。

根据上述方法对某雷尼替丁胶囊进行测试，结果显示制剂中检出NDMA为5.41 ng/mL (0.18 ppm)。

II法：高分辨质谱法

使用LCMS-9030分析中，NDMA的监测离子为m/z 75.0553，按照FDA方案设置，质量允差范围为15ppm。此条件下，其LOQ 的1 ng/mL（0.033 ppm）浓度水平响应良好；2 ng/mL对照品溶液连续分析6次，NDMA峰面积的RSD为8.4%；间隔6个样品的对照品溶液测试，所有峰面积的RSD为8.15%，均满足法规要求。