2019年9月13日，FDA发表声明，提醒患者和医护人员在雷尼替丁中发现NDMA。自2018年来，FDA一直在研究血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）中NDMA和其他亚硝胺类遗传毒性杂质，并建议进行了多次召回。本次雷尼替丁中NDMA的报道，制药巨头诺华及旗下制药公司第一时间宣布其产品召回，小小NDMA竟然带来如此轩然大波。

遗传毒性杂质（Genotoxic Impurities, GTI）又称基因毒性杂质，由于杂质的遗传毒性主要通过Ames试验界定，所以也称为致突变杂质。烷基磺酸酯类和氮亚硝胺类都是常见的遗传毒性杂质。而本次雷尼替丁事件的主角是N-二甲基亚硝胺（NDMA），又名N-亚硝基二甲胺（CAS#62-75-9）,是由二甲胺与亚硝酸盐在酸性条件下反应而生成的黄色液体，广泛存在于在环境中，已确定为动物致癌物，多种短期致突变试验出现阳性结果。该物质曾于2018年7月爆出存在于沙坦类ABR药物中而广受大众关注。前不久，一种名为雷尼替丁的H2受体拮抗剂中被检出含有此类物质，FDA同时亦指出，此前用于沙坦类药物中氮亚硝胺检测的GCMS方法不适用于雷尼替丁，原因在于雷尼替丁的结构中，硝基和二甲胺结构在高温下从母核解离，结合为N-亚硝基二甲胺，对GCMS中常用的顶空进样方式结果产生干扰，由此也引起社会上关于此药物基毒杂质超标万倍的不实报道而引发的使用人群恐慌。

针对雷尼替丁的特殊结构，FDA发布了一项LC-HRMS 的分析检测方案，其中对该药物中NDMA的前处理方法、灵敏度和检测限均做了要求。岛津依据此要求，针对性的开发了三重四极杆液质联用仪（LCMS-8050）的分析方案，同时开发了高分辨质谱仪Q-TOF（LCMS-9030）的分析方法以供选择。

I法：三重四极杆液质联用法

使用LCMS-8050以MRM模式监测NDMA的特征离子对，灵敏度结果显示，1 ng/mL 标准溶液S/N>13。

根据上述测试方法对某雷尼替丁原料药进行检测，同时对阳性检出样品做加标回收率测试。结果显示：样品中检出NDMA为7.59 ng/mL(0.25 ppm)，平均加标回收率为101%。

使用LCMS-9030分析中，NDMA的监测离子为m/z 75.0553，按照FDA方案设置，质量允差范围为15ppm。此条件下，其LOQ 的1 ng/mL（0.033 ppm）浓度水平响应良好；2 ng/mL对照品溶液连续分析6次，NDMA峰面积的RSD为8.4%；间隔6个样品的对照品溶液测试，所有峰面积的RSD为8.15%，均满足法规要求。

 

平行称取三份雷尼替丁样品检测，NDMA的测定结果平均为3.3 ng/mL(含量为0.11ppm)，针对该样品的0.1 ppm加标回收率考察结果均值为88.39%。

以上I法和II法均可作为雷尼替丁中NDMA的检测。

氮亚硝胺类遗传毒性杂质，除了本例中提及的NDMA外，另外还有NDEA、NMBA等多种，岛津开发了药物中该类物质的检测方法，如《GCMS法测定缬沙坦原料药中遗传毒性杂质NDMA和NDEA》《LCMS-8050同时检测遗传毒性杂质NDMA、NDEA和NMBA》等。同时，烷基磺酸酯类、溶剂类、苯胺、肼类等具有遗传毒性和潜在遗传毒性杂质的检测方案均收录于《岛津遗传毒性杂质分析解决方案》。

在“以科学技术向社会做贡献”的创业宗旨和实现“为了人类和地球的健康”这一愿望的经营理念的指导下，岛津人将始终致力于为用户提供更加先进的产品和更加满意的服务，岛津愿与广大医药科学家一起，为人类安全与健康共同努力。